Når vi mister oss selv er et stort romanepos om den amerikanske drømmen, fortalt gjennom tre generasjoner irsk-katolske immigranter, bosatt i New York. Boken byr på en nærgående skildring av middelklassens fremvekst i det 20. århundre, av kampen for verdighet, et eget hjem og sosial anseelse.

Vi følger Eileen Tumulty, født i 1941, som bruker store deler av oppveksten på å pleie sine alkoholiserte foreldre. Hennes higen etter et annet liv synes å være innen rekkevidde når hun treffer Ed Leary, en ung forsker med gode karriereutsikter. Men den største prøvelsen i livet står foran henne, skal det vise seg, en prøvelse som stiller hennes materielle og sosiale streben i et helt nytt lys.