«Om mus og menn» er historien om to menn – to omflakkende gårdsarbeidere i California: den lille, kloke, myndige George og den enfoldige rusken Lennie. Lennie elsker alt som er mykt og bløtt, mus, kaniner, hundevalper og mykt jentehår. Men han greier ikke å beherske sine kjempekrefter, og det ender med tragedie. Som alltid er det George som må hjelpe ham, og til slutt blir den eneste – og kanskje beste – hjelp George kan gi ham, en barmhjertig… Det er forholdet mellom disse to, deres underlige vennskap, deres drøm om et bedre liv på en egen farm, som er hovedtemaet i boka.